A trombofilia foi descrita pela primeira vez em 1965, e era definida como “a capacidade de um organismo formar trombos”. Entretanto, atualmente, o termo “trombofilia” é utilizado para definir qualquer condição, adquirida ou congênita, que torne mais propícia a formação de trombos venosos.
No entanto, para compreender o que é a trombofilia, bem como os seus principais tipos e suas classificações, é imprescindível compreender o que é e como ocorre a cascata de coagulação.
Cascata de coagulação
A cascata de coagulação é um mecanismo essencial para a regulação da hemostasia. O principal objetivo desta é a formação da fibrina, uma proteína que atua impedindo a ocorrência de hemorragias em locais que sofreram alguma lesão vascular.
Após a lesão do endotélio vascular, há uma exposição do fator tecidual aos componentes sanguíneos. Consequentemente, haverá um recrutamento de plaquetas. A protrombina será transformada em trombina, sua forma ativa, que irá converter o fibrinogênio em fibrina.
A fibrina será fundamental para fazer com que as plaquetas permaneçam firmes no local lesado, realizando a hemostasia. Para mais, assista ao vídeo abaixo e compreenda melhor a cascata de coagulação!
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O que é trombofilia?
Como citado anteriormente, a trombofilia é definida pela presença de um estado de aumento da atividade pró-coagulante, bem como por uma redução de propriedades anticoagulantes no sangue. Dessa forma, há um aumento no risco de desenvolvimento de tromboses.
Além disso, o paciente encontra-se em um estado pró-trombótico. Sendo esse definido pela presença de condições que favorecem a estase circulatória e a hipercoagulabilidade sanguínea. Esse estado é causado por fatores de risco genéticos ou ambientais, ou a soma de ambos os fatores. Dessa forma, é importante compreender que a trombofilia é um fator de risco para o tromboembolismo venoso (TEV).
E mais, que os fatores de risco para o tromboembolismo arterial correspondem ao aumento da ativação plaquetária, a deposição lipídica e a proliferação celular na placa aterosclerótica. Sendo essas condições associadas a doenças como a hipertensão arterial sistêmica, a dislipidemia e o diabetes mellitus. O TEV, por sua vez, é comumente de natureza hemostática.
Quais os tipos?
A trombofilia pode ser classificada em hereditária, adquirida ou mista (conjunto de interações ambientais - como o uso de estrógenos e obesidade - com fatores genéticos predisponentes).
Trombofilia hereditária
A trombofilia hereditária corresponde a uma produção reduzida ou anormal dos inibidores fisiológicos da coagulação, são eles a antitrombina (AT), a proteína C e a proteína S. Além disso, a mutação do fator V (fator V de Leiden), a mutação no gene G20210A da protrombina e o aumento das concentrações plasmáticas de homocisteína também são alterações responsáveis por provocar trombofilias hereditárias.
Deficiência de antitrombina (AT)
A antitrombina, anteriormente designada ATIII, é um inibidor primário da trombina. Dessa forma, inibe a atividade de diversos fatores ativados da coagulação, como o fator IXa, Xa e XIa. A deficiência heterozigótica da antitrombina aumenta em até 10 vezes o risco para a formação de trombos, e sua deficiência homozigótica é incompatível com a vida.
Deficiência de proteína C (PC) e de proteína S (PS)
As proteínas C e S são dependentes da vitamina K. A primeira atua inativando os fatores Va e VIIIa da coagulação, inibindo assim a formação da fibrina. Já a segunda atua como um cofator para a expressão da atividade anticoagulante da PC.
Mutação do fator de Leiden (FV)
A mutação do fator V, conhecido como fator de Leiden, é a predisposição genética de maior prevalência nas famílias com trombofilia hereditária. Esse fator é resistente à ação da proteína C ativada, e atua bloqueando o sítio de ação da proteína C, limitando a inativação do fator Va.
Mutação G20210A da Protrombina (fator II)
A mutação G20210A apresenta incidência em torno de 4% em sua forma heterozigótica, e promove aumento do risco trombótico, tanto arterial quanto venoso. Isso se dá porque a mutação eleva as taxas de protrombina plasmática, por promover maior estabilidade do RNA do gene mutante.
Trombofilia adquirida
Várias condições adquiridas podem promover eventos vaso-oclusivos. Assim, a tríade de Virchow compõe os principais determinantes da trombose:
- 1) anormalidades no endotélio vascular;
- 2) estase sanguínea; e
- 3) alterações sanguíneas (hipercoagulabilidade). A presença isolada ou associada desses três fatores pode promover a formação de trombos.
Dessa forma, são exemplos de condições adquiridas que podem provocar o surgimento de tromboses a compressão vascular extrínseca, a lesão da parede vascular por placa de ateroma e condições que aumentem a viscosidade sanguínea. E mais, a síndrome fosfolípide e a presença de neoplasias.
Síndrome do anticorpo antifosfolípide
A síndrome do anticorpo antifosfolípide é uma predisposição autoimune a eventos vaso-oclusivos. E mais, o paciente com essa síndrome apresenta maior predisposição a eventos obstétricos. É considerada a trombofilia adquirida mais comum, sendo responsável por até 20% das tromboses venosas profundas.
Os anticorpos antifosfolípides (anticoagulante lúpico, anti-B2 glicoproteína e anti-cardiolipina), presentes nessa síndrome, “atacam” fosfolipídios das membranas das plaquetas, células endoteliais e trofoblastos. É dessa forma que a síndrome promove aumento do risco de eventos trombóticos, que podem ser arteriais ou venosos.
Neoplasias
A trombose acomete cerca de 15% dos pacientes com neoplasias. Isso porque muitos pacientes com câncer apresentam coagulação intravascular disseminada de baixo grau, sendo apenas evidenciada através de exames laboratoriais. Essas alterações provocam um desbalanço na coagulação e na fibrinólise, bem como em seus respectivos sistemas inibitórios, favorecendo o surgimento de hemorragias e/ou trombose.
Por fim, a tabela abaixo expõe os principais fatores intrínsecos extrínsecos associados ao risco de tromboembolismo venoso.
Sintomas
As manifestações clínicas da trombofilia variam desde o aumento discreto na tendência à trombose venosa, até formas progressivas e de difícil tratamento. Entretanto, a manifestação mais comum é a trombose venosa profunda de membros inferiores (90%), associada ou não a embolia pulmonar.
Aproximadamente 50% dos episódios trombóticos venosos ocorrem em associação com um fator de risco circunstancial, como cirurgias prévias, gestações e imobilizações, anteriormente citado no texto. Além disso, o histórico de uso de anticoncepcionais, particularmente em mulheres com fator de risco genético para trombose, também são dados clínicos importantes para o diagnóstico de trombofilia.
Diagnóstico da Trombofilia
Em todo paciente com diagnóstico de tromboembolismo venoso deve-se realizar avaliação cuidadosa da história clínica e realizar exames laboratoriais. Entretanto, a solicitação de novos exames de imagem, para além dos comumente solicitados - ultrassonografia de membros inferiores e angiografia pulmonar - não são necessários.
Todavia, para todos os pacientes, pede-se um hemograma, a fim de excluir presença de doença mieloproliferativa. A presença de hematócrito e contagem de plaquetas elevados, quando associados a esplenomegalia, são sugestivos dessa condição.
E mais, a presença de esquizócitos e fragmentos de células vermelhas no esfregaço periférico sugere presença de coagulação intravascular disseminada. Ou ainda, de microangiopatia trombótica.
Já a investigação específica para possíveis distúrbios de coagulação é indicada apenas para indivíduos com perfis específicos, são eles: história familiar de TEV (pelo menos um parente de primeiro grau com TEV antes dos 45 anos), trombose com idade ≤ 45 anos e essa condição na sua forma recorrente.
Além disso, a pesquisa também é indicada para pacientes com trombose em múltiplos sítios, ou em locais pouco comuns (ex.: veia porta, veia hepática, veia mesentérica, veias cerebrais), com presença de necrose cutânea por uso de medicamentos anti-vitamina K ou com trombose arterial. Observe a tabela abaixo com os principais métodos diagnósticos para trombofilia.
Para mais, recomenda-se que a investigação plasmática seja realizada pelo menos 6 meses após o evento trombótico agudo. E mais, que se aguarde ao menos 10 a 14 dias após a suspensão do anticoagulante oral antes da realização dos exames para investigação da deficiência da proteína C e da proteína S.
Por fim, a investigação da trombofilia não interfere na conduta terapêutica do evento inicial, uma vez que o tratamento será o mesmo independentemente da etiologia. Entretanto, os resultados posteriores desta investigação laboratorial poderão orientar a profilaxia secundária, assim como a decisão terapêutica do tipo de anticoagulante instituído.
Como funciona o tratamento?
A anticoagulação hospitalar, realizada após evento trombótico, é realizada inicialmente com a heparina por 4 a 10 dias, e manutenção subsequente com a varfarina após a superposição de ambos os fármacos por 3 dias.
A duração desse tratamento depende das condições subjacentes do paciente. Em uma TVP de panturrilha, por exemplo, o tratamento anticoagulante é instituído por 3 meses.
Já na TVP proximal ou idiopática, bem como em casos de tromboembolismo pulmonar, o tratamento é instituído por 6 a 12 meses. E mais, em caso de tromboembolismo com fator de risco constante, é preciso tratar de forma prolongada e indefinida.
Cuidados para prescrição
Nos pacientes em uso de anticoagulantes antagonistas da vitamina K, como a varfarina, o controle do tempo de protrombina deve ser realizado através da quantificação do INR (em inglês, “International normalized ratio”), o exame compara o tempo de ativação da protrombina (fator II) do indivíduo em questão com a média geral da população.
A avaliação do INR é fundamental para identificar se a dose da varfarina está atuando de forma desejada. Ou seja, se não está aumentando demasiadamente o INR - cursando com maior risco de sangramento - ou se o valor está abaixo do esperado, favorecendo a formação de trombos.
Conclusão
A trombofilia é definida como um estado propício para a formação de trombos. É uma condição comum no meio médico, e reconhecer suas classificações, bem como a importância do diagnóstico correto e a identificação de possíveis causas congênitas para o estado trombótico é fundamental.
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FONTES:
- BAUER, K. A., LIP, G. Y. H. Evaluating adult patients with established venous thromboembolism for acquired and inherited risk factors. UpToDate. 2022.
- FAUCI, Jameson, et al. Medicina Interna de Harrison. Porto Alegre: AMGH, 2020.
- AZEVEDO, Maria Regina Andrade. Hematologia Básica: Fisiopatologia e Diagnóstico Laboratorial. 6ª Ed. Rio de Janeiro – RJ: Thieme Revinter Publicações, 2019.
